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John Leguizamo wurde in Bogotá als Sohn von Alberto und Luz Leguizamo geboren. Nach eigenen Angaben kommen seine Vorfahren aus Puerto Rico, Italien und dem Libanon.
Leguizamo kam 1969 zusammen mit seiner Familie nach New York. Die Familie lebte in verschiedenen Stadtvierteln von Queens. Nach Abschluss der High School studierte er an der New York UniversityTheaterwissenschaft. Hiernach lernte Leguizamo unter Herbert Berghof die Schauspielkunst. Fälschlicherweise wird oft behauptet, dass Leguizamo die Schauspielkunst unter Anleitung von Lee Strasberg lernte, jedoch hatte er nur eine einmalige Lektion, bevor Strasberg verstarb.
Der Soundtrack-Beitrag All Of You für den Film Encantowurde im April 2023 mit einer Silbernen Schallplatte in Großbritannien ausgezeichnet.
Von 1994 bis 1996 war er mit der Schauspielerin Yelba Osorio verheiratet. Am 5. Juli 2003 heiratete er Justine Maurer (* 1968). Sie haben zwei Kinder, eine Tochter (* 1999) und einen Sohn (* 2000).
John Leguizamo ist auch als Synchronsprecher aktiv, beispielsweise als Faultier Sid in Ice Age und dessen Sequels. Außerdem war er 2005/06 in einer wiederkehrenden Nebenrolle der zwölften Staffel der Fernsehserie Emergency Room – Die Notaufnahme zu sehen.
Leguizamo war bislang zwei Mal als Regisseur aktiv. Sein Regiedebüt gab er 2003 mit dem Fernsehfilm Undefeated – Der Sieger, 2020 folgte der Kinofilm Critical Thinking. Seit den 1990er Jahren ist er auch als Drehbuchautor für Film und Fernsehen aktiv.
Mit seinen Bühnenprogrammen gehört Leguizamo zu den anerkannten Komikern in den USA. Seine Soloprogramme Mambo Mouth (1991) und Spic-O-Rama (1993) wurden mit zahlreichen Preisen ausgezeichnet. Sein 1998 erstmals aufgeführtes Programm wurde für zwei Tony Awards nominiert.
Filmografie (Auswahl)
1984: Mixed Blood – Die Ratten von Harlem (Mixed Blood)