Ураджэнец штата Мінесоты. Бацька Мандэйла — Тэадор Зігваард Мандэйл — быў нарвежскага паходжання. Два тэрміны запар быў генеральным пракурорам роднага штата (1960—1964), затым сенатарам ад яго ж (1964—1976). Папярэднік Мондейла ў крэсле сенатара ад Мінесоты, Х’юберт Хамфры, быў папярэднім віцэ-прэзідэнтам ЗША ад Дэмакратычнай партыі.
У адрозненне ад папярэдніх віцэ-прэзідэнтаў, граў больш актыўную ролю ў палітыцы, асабліва прыкметную на новым вітку халоднай вайны. У 1980 Картэр і Мандэйл балатаваліся на другі тэрмін, але прайгралі камандзе Рэйгана.
У 1984 Дэмакратычная партыя вылучыла Мандэйла кандыдатам у прэзідэнты, аднак ён пацярпеў поўнае паражэнне ад Рэйгана, перамогшы толькі ў роднай Мінесоце і ў сталічным акрузе Калумбія. Пры гэтым у віцэ-прэзідэнты пры Мандэйле балатавалася Джэральдзін Ферара — першая жанчына ў гісторыі ЗША, вылучаная на гэты пост ад адной з двух найбуйнейшых партый. Пры Біле Клінтане ў 1993—1996 гг. — Пасол ЗША ў Японіі.